Во второй половине XVI века Османская империя продолжала экспансию на Балканы и в Средиземноморье. Стратегически средиземноморский мир был разделен тогда на две сферы влияния, географической границей которых была Италия. Мусульманская сфера под турецким правлением включала восточное Средиземноморье, Северную Африку, Ближний Восток и Балканы. Христианская сфера, находящаяся по существу под контролем Испании, включала западное Средиземноморье от Гибралтара до Италии.
Попытки мусульман завоевать Италию потерпели неудачу в XV и начале XVI веков. Неаполитанские войска неоднократно отражали высадку турецких десантов в Апулии. В последний раз, в 1537 году, огромный турецкий флот приблизился к Апулии у Адриатического побережья, адмирал которого был уверен в нейтралитете Венеции. Вся операция провалилась из-за внезапного появления венецианской эскадры.
Турецкие феодалы во главе с султаном Сулейманом обдумали альтернативную стратегию, не желая вступать в войну с Венецией. Если турки не могут завоевать Италию или, по крайней мере, Неаполь, то могут обойти полуостров, отправив свой флот в западное Средиземноморье через Сицилийский канал, между Тунисом и Сицилией.
Эта операция, однако, увенчалась бы успехом только в том случае, если бы турки смогли захватить стратегически важный остров Мальта. Рыцари-госпитальеры Святого Иоанна, более известные как мальтийские рыцари, защищали остров.
Мальта обладала ценной гаванью и должна была стать важнейшей базой для завоевания западного Средиземноморья.
Весной 1565 года 188 турецких судов отправились на Мальту вместе с 48 дополнительными военными галерами из Триполи, Туниса и Алжира. Они сопровождали огромный флот вторжения, на борту которого находилось 38 000 солдат, 25 000 ополченцев и мощная осадная артиллерия.
Новости о турецком нападении быстро распространились по всей Европе. Венеция усилила свои средиземноморские гарнизоны, а Тоскана, Генуэзская республика и папство отправили подкрепления на Мальту. Герцог Савойский снабдил мальтийцев припасами и отправил свои галеры. Король Испании Филипп приказал неаполитанской, сицилийской, сардинской эскадрам галер собраться в городе Мессина, чтобы помочь Мальте. Король Франции Франциск ничего не сделал, так как уже заключил тайное соглашение с турками.
20 мая 1565 года турецкий флот под командованием Пияле-паши достиг Мальты. У великого магистра Жана де Ла Валетта было всего 541 рыцарь, 6000 ополченцев и 2600 испанских солдат, стоявших в гарнизонах трех фортов: Сант Эльмо, Сант-Микеле и Сант-Анджело.
Туркам не удалось взять штурмом Сант-Эльмо (потеряв 3000 солдат). В последующие дни они изолировали и неоднократно атаковали форт, окончательно одержав победу 17 июня. Затем турки напали на Сант-Микеле. Их первое нападение стоило им 2000 солдат. Затем Пияле-паша применил попеременную бомбардировку и атаки пехоты. Форт крепко держался.
7 сентября христианский флот достиг Мальты. Состоящие из 60 галер из Тосканы, Неаполя, Сицилии, Савойи, Генуи, Сардинии и Рима, они высадили экспедиционный корпус пехоты и кавалерии. Разделившись на три колонны, 8000 итальянских и испанских солдат атаковали турок. Их попытка развернуть свою армию для сражения провалилась из-за атаки тосканской кавалерии, которая привела турок в замешательство.
Армия Пияле-паши была уничтожена, на поле боя осталось всего 3000 человек. Разбитая армия бежала к кораблям и отказалась от вторжения. После 110-дневной осады потери турок возросли до 20 000 человек. Христиане потеряли 214 рыцарей и около 5000 ополченцев.
Мальта была спасена, и планы турок по вторжению в западное Средиземноморье провалились.