Необходимость создания книгохранилища возникла в V веке во времена Месропа Маштоца, когда он создал алфавит и начал переводить Библию и другие духовные книги. Хранилище книг было создано в Вагаршапате — столице Восточной Армении, где находился собор Эчмиадзин. Не только в Эчмиадзине, но и в других местах Армении и там, где проживало много армян, писались и переписывались рукописи, которые хранились в церквях и в библиотеках обителей.
Во многих монастырях (Татев, Гладзор, Санаин, Ахпат и другие) были школы и даже университеты. Эти монастыри имели свои книгохранилища и скриптории, где переписывались книги. Богатой коллекцией рукописей обладал монастырь Сагмосаванк (20 км от Еревана), который основал Ваче Вачутян в 1215 году. Его сын к монастырю пристроил книгохранилище. Постепенно ценные рукописи Сагмосаванка переехали в Эчмиадзин, а в 1953 году последние рукописи покинули монастырь.
Матенадаран был бы богаче, если б многочисленные завоеватели не уничтожали рукописи. Так, по свидетельству Степаноса Орбеляна, в 1170 году турки-сельджуки захватили крепость Багаберд, которая имела крупное книгохранилище, и уничтожили собранные там рукописи из Татева и окружных монастырей. Киракос Гандзакеци повествует о похищении в 1242 году многочисленных рукописей из книгохранилища города Карин. В 1298 году египетские мамлюки разорили сокровищницу столицы Киликии города Сис. В 1804 году пострадало книгохранилище Эчмиадзина.
В период 1915−23 гг. было уничтожено не только население Западной Армении, но и культурное наследие: утеряно множество рукописей. Рукописи, которые смогли спасти от гибели, постепенно находят свое пристанище в Матенадаране.
В 1915 году Католикос всех армян Геворк V для сохранности в случае войны отправил 4060 рукописей в Москву в церковь Святого Креста. В 1922 году рукописи были возвращены в Матенадаран. Возвращаемые рукописи по счастливой случайности не стали добычей грабителей: их везли поездом, все вагоны которого были ограблены в пути, за исключением вагона, в котором везли коллекцию Эчмиадзина.
Позже в Матенадаран поступили рукописи Московского Лазаревского института, Тбилисской школы Нерсесяна, литературного музея Еревана, из городов Эрзрум (Карин), Новый Нахичеван, Астрахань и из других мест.
Из Эчмиадзина Матенадаран в 1939 году переезжает в здание республиканской библиотеки Еревана. В 1959 году Матенадаран становится институтом с отделами хранения, исследования, перепечатки и перевода рукописей и переезжает в новое здание, созданное по проекту Марка Григоряна.
Здание Матенадарана спроектировано с соблюдением стиля древне-армянской архитектуры. Перед зданием установлены базальтовые скульптуры видных деятелей армянской культуры: Мовсеса Хоренаци, Анания Ширакаци, Мхитара Гоша, Тороса Рослина, Фрика, Григора Татеваци. На маленькой площадке перед ступенями к зданию стоит скульптурная группа: Месроп Маштоц и Корюн. С 1962 года Матенадаран называется именем Месропа Маштоца.
Ныне музей Матенадарана имеет 15 залов. Для научной деятельности в 2011 году по проекту архитектора Артура Месчяна построен новый корпус. Он имеет конференц-зал, снабжен отдельными кабинетами для научных работ, которые оснащены современным оборудованием для работы с оцифрованными рукописями.
Более 20 000 рукописей охватывают полет армянской древней и средневековой научной мысли почти во всех областях: история, география, грамматика, философия, право, медицина, математика, астрономия, летоисчисление, литература по гаданию, переведенная и национальная литература, миниатюра, музыка и театр.
Здесь хранятся рукописи на арабском, персидском, греческом, ассирийском, русском, иврите, латыни, сирийском, эфиопском, индийском, японском и других языках. Множество рукописей утеряны в оригинале и сохранились лишь в переводе на армянском языке. Среди них переведенная в V веке «Хроника» Евсевия Кесарийского; «Антиохийские ассизы» — решения высшего суда Антиохийского княжества, основанного крестоносцами; трактат «О природе вещей» Зенона Стоика; «Книга труда» Анатолиуса Брютского, которая считается первой в мире книгой о земледелии.
Матенадаран продолжает пополняться новыми рукописями: покупает и получает в дар от благотворителей. Благотворители заносятся в списки дарителей. Их информируют о новостях Матенадарана, приглашают на торжества, вручают свидетельства и как символичный подарок копию «Книги скорбных песнопений» Григора Нарекаци, награждают медалью Месропа Маштоца.
Вот имена некоторых благотворителей: Арутюн Газарян из Нью-Йорка подарил 397 рукописей на армянском и других языках, Рафаэль Маркосян из Парижа — 37 рукописей, Варужан Малатян из Дамаска — 150 рукописей, Рубен Галчян из Лондона подарил древние карты. 95-летний Тачат Маркосян из Ирана подарил копию рукописи Библии, созданной рукой Месропа Маштоца, эту копию сделали в 1069 г. в церкви Нарек.
На многих пергаментных листах рукописей есть следы крови, огня и меча. Испытания, выпавшие на их долю, и время наложили свой отпечаток, и потому назрела необходимость, используя современные технологии, продлить им жизнь. С 2007 года началась оцифровка рукописей. Электронная версия рукописи делает ее доступной не только узкому кругу специалистов, теперь каждый желающий может насладиться красотой миниатюр, мастерством художников. Виртуальная книга будет содержать перевод текста, пояснения и карты.
Матенадаран — это институт, музей и библиотека с удобными рабочими кабинетами, выставочными и читальными залами.