Учиться приходилось в ходе тяжелой каждодневной работы. Живописцы Оружейной палаты не сидят в мастерских, по приказу царя они оформляют новые дворцы и триумфальные арки, пишут батальные картины, прославляющие победы молодой российской армии, украшают московские улицы к праздникам. Здесь Никитин получил и первые навыки портретной живописи. Русские портреты того времени создавались в стиле парсунной живописи под сильным влиянием многовековых традиций иконописи. Но в них уже проявляется робкое стремление мастеров заглянуть во внутренний мир портретируемых.
В 1711 году Никитин переезжает в новую столицу и начинает работать в школе рисования и гравирования при Санкт-Петербургской типографии. Теперь он не просто живописец, но и учитель, передающий молодым художникам основы мастерства. Именно здесь и обратил на него внимание Петр I. Мы не знаем, чем приглянулся царю живописец, который в мастерстве явно уступал работавшему в те годы в России Таннауэру. Наверное, Петр инстинктивно почувствовал в нем будущего мастера.
С 1712 года Никитин сопровождает Петра I в поездках, пишет портреты сподвижников и членов царской семьи. Созданные им портреты еще во многом наивны, в них чувствуются отголоски парсунной живописи, но композиция и колорит уже приближены к европейским требованиям. Художник стремится понять и передать движения души портретируемых, человеческую индивидуальность.
Среди ранних работ привлекают своей искренностью и теплой добротой детские портреты. Серьезно и немного настороженно смотрит на мир будущая императрица четырехлетняя Елизавета Петровна. Простодушна и лукава семилетняя царевна Анна. Обаятельна и мягка племянница царя Прасковья.
Петр I по достоинству оценил мастерство живописца, и 30 апреля 1715 года в «Юрнале Петра» появилась запись: «Его величества половинную персону писал Иван Никитин». В портрете нет ничего «царского». Немного утомленный, с решительно сжатыми губами и пронзительным, твердым взглядом офицер в преображенском мундире. Таким царя мог увидеть только человек близкий ему по духу и мыслям, умеющий распознать под «царским ореолом» мятущуюся русскую душу и железную волю, способную поднять Россию «на дыбы».
Убедившись в самобытном таланте художника, недаром в письме Екатерине он назовет его «добрым мастером», Петр I отправляет Никитина доучиваться в Италию. Быстро пролетели годы учебы. Венецианская и Флорентийская академии художеств, копирование картин великих мастеров в галерее Ватикана, уроки живописи у Томазо Реди и Алессандро Сальери. И все это время жизнь впроголодь, т.к. пенсионерские деньги из России приходят не полностью и с большими опозданиями.
В 1720 году признанным европейским мастером, обласканным при дворе герцога Медичи, возвращается Иван Никитин в Санкт-Петербург. Петр I официально вводит его в свою свиту, дав звание гофмалера — придворного портретиста. И снова для художника началась кочевая жизнь. Под его руководством мастера украшают столицу, а затем и Москву к празднованию подписания Ништадского мира. Да и мало ли было в тот период маскарадов, фейерверков, иллюминаций, придворных праздников. И за всем этим колоссальный труд живописцев, возглавляемых царским гофмалером.
Но главным для Никитина остаются портреты. В этот период он создает шедевры, вошедшие в золотой фонд не только русской, но и европейской живописи: портреты
Человек, изображенный на неоконченном портрете, безымянен. Напряженный, силящийся что-то понять взгляд черных глаз, покрасневшие, воспаленные веки, внутренняя боль изогнула седую бровь. Тяжелая душевная мука лежит на всем облике пожилого, небрежно одетого человека с всклокоченными волосами. Кто он, напольный гетман, чья судьба, а может быть и жизнь, находятся на переломе? Исследователи творчества Никитина называют много имен: наказной гетман Павел Полуботок, гетманы Украины Даниил Апостол или Степан Мазепа, а может литовский гетман Казимир Сапега… В последнее время некоторые искусствоведы склоняются к мысли, что это — автопортрет художника.
Неровные, смятые складки белой рубашки у шеи Петра, серовато-желтый колеблющийся свет. Еще топорщатся усы и непокорно разметались волосы, но глаза уже закрылись навсегда, плотно сжались в последнем усилии губы, смертная бледность начинает покрывать лицо. Чувствуется, что от волнения дрожит рука художника, накладывая на холст быстрые, нервные мазки. Ушла из жизни великая личность. Перед нами человек, который боролся всю жизнь и даже в смерти не признал себя побежденным.
После смерти Петра что-то оборвалось в душе мастера. Он еще пишет портреты, но в них уже нет прежней глубины, только внешний блеск. Никитина тяготит засилье иностранных временщиков, отказ от петровской политики. Он не умеет скрывать своих взглядов, хранит дома пасквиль с обвинениями вице-президенту Синода Феофану Прокоповичу, а косвенно — правящему режиму, и в августе 1732 года художника арестовывают. Пять долгих лет допросов и пыток в казематах Петропавловки. Только в ноябре 1737 года Кабинет министров утверждает приговор: «Учинить наказание — бить плетьми и сослать в Сибирь на житье вечно под караулом».
Четыре года провел художник в Тобольске. Написал иконостас для восстанавливаемого после пожара Софийского собора, портрет митрополита Антония. Только в 1742 году, освобожденный по указу вступившей на престол Елизаветы, выехал Никитин в Москву. Но ссылка отняла у мастера не только духовные, но и физические силы, и в дороге он умирает.
Художник не оставил учеников, равных ему по силе таланта, но он поднял русский портрет на уровень европейского искусства.