Будущий художник родился в Москве 12 августа 1858 года в семье камергера двора Его Императорского Величества Сергея Семеновича Смирнова, бывшего к тому же и предводителем дворянства Клинского уезда. В семье, жившей в Москве на Пречистенке, любили искусство и поддерживали дружеские отношения со многими московскими художниками, в том числе и с выдающимся живописцем
В 1875 году юноша, еще не окончивший гимназии, начал посещать занятия в знаменитом художественном училище. Он был зачислен в класс к Перову, где с увлечением стал постигать основы жанровой, а затем и исторической живописи. Талантливый юноша сразу же обратил на себя внимание и товарищей по училищу, и педагогов. Уже в этот период он делает первые попытки воссоздать на полотне героические страницы российской истории. В 1878 году он стал участвовать в ежегодных ученических выставках, получил несколько малых серебряных медалей. В этом же году по рекомендации Перова подающего большие надежды юного живописца приняли в Академию художеств.
Смирнову и здесь повезло с учителями, он стал заниматься под руководством профессоров
Любопытно, что уже тогда на молодого художника обратили внимание признанные мэтры живописи.
В пенсионерскую поездку за границу Смирнов отправился в тот период, когда в европейской живописи шли разительные перемены. В ней возникали новые стили и направления, эксперименты молодых художников с цветом и формой будоражили ко всему привыкшую европейскую публику. В эту бурлящую художественную жизнь Смирнов окунулся буквально с головой. Он путешествует по Европе, посещая знаменитые музеи, мастерские маститых живописцев и еще не признанных гениев живописи, чей талант только начинает пробивать дорогу к зрителям. За короткий срок он успел побывать в Вене, Венеции, Болонье, Падуе, Флоренции, ненадолго остановился в Риме. Затем отправился на промышленно-художественную выставку в Турин, откуда в Париж на очередной Художественный салон. Затем стремление увидеть новинки европейской живописи привело его в Англию, Бельгию, Голландию, Германию и Чехию. И при этом он еще успевал писать сам. Просто поразительная работоспособность. Не зря же он говорил друзьям: «Спать будем в старости. Сейчас же надо успеть увидеть все лучшее и написать свое не хуже».
С осени 1884 года Смирнов поселился в Риме. Ему хотелось осмыслить все увиденное и приняться за серьезную работу. Уже в начале 1885 года он начал работу над картиной с евангельским сюжетом — «Апостолы Петр и Иоанн у гроба Господня». Но библейская тема продвигалась туго, и художник вскоре её оставил и обратился к сюжетам из истории Древнего Рима. Первой его большой картиной из этой серии стало полотно «Торжество Поппеи над Октавией».
В 1888 году он завершил и представил на академическую выставку «Смерть Нерона». Картина была с большим интересом встречена зрителями и коллегами по живописи, её приобрел для себя император Александр III. А Смирнов за эту работу, ставшую отчетом о пенсионерской поездке, получил звание академика исторической живописи. В январе 1889 года молодого художника назначили адъюнкт-профессором при рисовальных классах Академии художеств. Завидное начало карьеры для молодого живописца.
Смирнов с большим желанием окунулся в педагогическую жизнь Академии. Однако в сыром петербургском климате стала прогрессировать серьезная болезнь легких, полученная еще в годы академической учебы. В конце 1889 года ему пришлось вернуться в Италию. Художник приступил к работе над этюдами в Помпеях, предполагая написать несколько новых исторических картин. В этих работах, многие из которых теперь находятся в ведущих музеях и картинных галереях, он продемонстрировал свой подход к пленэрной живописи, завоевывавшей все больше сторонников в Европе. Его этюды буквально наполнены солнечным светом и струящимся от зноя воздухом.
Несмотря на ухудшающееся здоровье, художник приступил к работе над большой картиной «Утренний выход византийской царицы к гробницам своих предков», первичный эскиз которой он набросал еще в 1884 году. В этой работе он окончательно отошел от академических канонов. Смирнов стал писать мелкими мазками, пытаясь уподобить картину красочной византийской мозаике. Подход был очень интересный и перспективный. Так в то время живописцы еще не писали.
Обострившаяся болезнь и предчувствие возможной кончины заставили прервать работу и вернуться в Россию. Не доехав до Москвы, Василий Сергеевич Смирнов скончался 17 декабря 1890 года в поезде недалеко от подмосковной станции Голицыно. Друзья и коллеги Смирнова организовали на следующий год в Петербурге его посмертную персональную выставку, на ней были представлены и его последняя неоконченная работа «Утренний выход византийской царицы к гробницам своих предков», и наполненные солнцем итальянские этюды.